Кардиоонкология 2.0

2.1.3. Иммунотерапия

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ) появились как новый метод иммунотерапии, усиливающий иммунный ответ против опухолевых клеток. В период развития терапии ИКТ было подсчитано, что 44% пациентов в США имели право на ее получение. Этот процент и использование во всем мире, как ожидалось, будут увеличиваться, исходя из растущего количества ИКИ на рынке и увеличения показаний к терапии ИКИ, как в сочетании друг с другом, так и с другими формами противораковых препаратов. Первый ИКИ, ипилимумаб, был одобрен для лечения меланомы, но с тех пор он и многие другие ИКИ были одобрены для различных других форм солидных и несолидных опухолей. Несмотря на высокую эффективность, увеличивающую выживаемость пациентов до 30%, их CTR-CVT может иметь разрушительные последствия и потребовать прекращения противоракового лечения.

Кардиотоксичность, вызванная ICI, проявляется различными способами: от ранних (например, васкулит, заболевания перикарда и аритмии) до поздних (например, прогрессирование атеросклероза, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность). Молниеносный миокардит, вызванный ICI, является наиболее серьёзной коронарной желудочковой тахикардией с уровнем смертности около 25–50%. К счастью, он встречается редко, тогда как более лёгкие формы миокардита, вызванного ICI- встречаются чаще и встречаются у 5% пациентов, прошедших лечение. Факторы риска миокардита, связанного с ICI-716, включают двойную иммунотерапию, уже имеющиеся аутоиммунные заболевания, женский пол, опухоли тимуса и, возможно, перенесенный миокардит. Мета-анализ, обобщающий данные клинических исследований, показал, что наибольшая частота развития ЦТ-Т, опосредованного ICI, наблюдается у пациентов, получающих двойную терапию ICI (5,8%), затем следует комбинация ICI и химиотерапии (3,7%) и, наконец, монотерапия (3,1%). Хотя частота тяжелых случаев относительно низка, что, возможно, связано с новизной терапии и неправильной диагностикой, связанные с этим показатели смертности и виды ЦТ-Т побудили медицинскую сферу оптимизировать профилактику и диагностику, а также изучать механизм заболевания.

Иммунные контрольные точки служат ингибирующими сигналами для иммунных клеток, таких как Т-клетки. При распознавании антигена, представленного главным комплексом гистосовместимости (MHC) рецептором Т-клеток (TCR), Т-клеткам требуется вторичный сигнал для активации. В качестве альтернативы, связывание иммунной контрольной точки с соответствующим лигандом на клетке организма будет ингибировать активацию Т-клетки. Первыми обнаруженными иммунными контрольными точками были цитотоксический антиген-4 Т-лимфоцитов (CTLA-4) и белок программируемой клеточной смерти-1 (PD-1). Этот механизм также может использоваться опухолевыми клетками при экспрессии лигандов иммунных контрольных точек клетками, и было обнаружено, что ингибирование рецепторов иммунных контрольных точек усиливает противоопухолевую активность.Поэтому были разработаны ИКИ — моноклональные антитела, нацеленные на иммунные контрольные точки или их лиганды. Первый ИКИ, ипилимумаб, был направлен на цитотоксический антиген-4 Т-лимфоцитов (CTLA-4) у пациентов с меланомой. Вскоре после этого были разработаны ИКИ против белка программируемой клеточной смерти-1 (PD-1) (т.е. ниволумаб) и его лиганда PD-L1 (т.е. пембролизумаб), и с тех пор все три препарата внесли огромный вклад в область онкологии.

Мета-анализы выявили кардиотоксичность, связанную с каждой мишенью ИКИ. Однако механизм модуляции ингибирования Т-клеток различается в зависимости от ИКИ.   Для изучения этого вопроса была создана доклиническая модель на мышах C57Bl/6 с использованием различных подтверждений Ctla4 и Pdcd1, поскольку комбинация ICI имеет наибольшую частоту миокардита.

Первое наблюдение заключалось в том, что модель с полным нокаутом Ctla4 оказалась нежизнеспособной из-за системного лимфопролиферативного заболевания, что предполагает ключевую роль аутотолерантности в развитии сердца. Вместо этого модель мышей Ctla4+/-Pdcd1-/- показала 50% уровень смертности с инфильтрацией миокарда иммунными клетками, повторяя молниеносный миокардит, наблюдаемый у пациентов, получавших ICI, включая ухудшение фенотипа и более высокую смертность у самок мышей. Было обнаружено, что эта комбинация ICI, обусловлена ​​накоплением CD8+ Т-клеток в сердце. Более конкретно, CD8+ Т-

клетки с праймированными Т-клеточными рецепторами (TCR) против α-миозина, что навело на мысль о миокардите или другом ICI CTR-CVT, вызванном специфичным для сердечного антигена взаимодействием с активированными Т-клетками. Этот аутоиммуноподобный фенотип был устранен введением абатацепта. Абатацепт (CTLA4–Ig) — это новый гибридный белок, предназначенный для модуляции костимулирующего сигнала Т-клеток, опосредованного через путь CD28–CD80/86. Предыдущие выводы Honjo et al. подтверждают аутоиммунную роль PD-1 в сердце. Они обнаружили, что у мышей BALB/c Pdcd1-/- развились расширенные кардиомиоциты с тяжелым нарушением сократимости и застойная сердечная недостаточность, приводящая к внезапной смерти. Это было аутоиммунно обусловлено, поскольку у мышей Pdcd1-/- наблюдался более высокий уровень циркулирующих аутоантител IgG, реагирующих на белок, экспрессируемый на кардиомиоцитах, чем у мышей дикого типа. Дальнейшие исследования показали, что этот белок, по-видимому, является сердечным тропонином I, мутация которого может вызывать семейную гипертрофическую кардиомиопатию.

Другой возможный механизм развития миокардита, опосредованного ICI, связан с клонально разросшимися цитотоксическими эффекторными Т-клетками памяти CD8+, повторно экспрессирующими CD45RA (Temra). Эти клетки были значительно размножены в крови пациентов с миокардитом, опосредованным ICI по сравнению с контрольной группой и экспрессировали высокоцитотоксические белки. Транскрипты хемокинов в этих клетках Temra указывают на облегчение хоуминга миокарда. Аналогичные результаты были обнаружены у мышей Pdcd1-/- с повышенным присутствием клонально эффекторных цитотоксических CD8+ Т-клеток и повышенной экспрессией хемокинов.

Наряду с CTLA-4 и PD-1 недавно был одобрен препарат релатлимаб, таргетирующий белок гена активации лимфоцитов 3 (LAG-3) ICI. Хотя комбинированная терапия релатлимабом и ниволумабом значительно улучшила выживаемость без прогрессирования у пациентов с ранее нелеченой метастатической или неоперабельной меланомой по сравнению с применением только ниволумаба, частота миокардита, хотя и оставалась довольно низкой, была почти в три раза выше в группе комбинированной терапии. В доклинических исследованиях у мышей трех разных линий с генетическим ингибированием как LAG-3, так и PD-1 развился летальный миокардит с уровнем смертности 60%. Оценка сердечной ткани выявила массивную инфильтрацию иммунными клетками, что указывает на участие CD4+ Т-клеток в качестве основных эффекторных клеток в этом аутоиммунноподобном механизме. В условиях позднего начала заболевания исследования указывают на повреждение кардиомиоцитов, вызванное воспалением (например, макрофагами и провоспалительными цитокинами). Исследование, определяющее эффект блокады TNF у мышей, выявило причинно-следственную связь между экспрессией TNF и вызванным анти-PD-1 CTRCD. После наблюдения, что сигнализация IL-17α была усилена в тимусе, фармакологическое ингибирование этого сигнала купировало CTRCD. Другое исследование показало, что совместное культивирование Т-клеток с кардиомиоцитами плода человека in vitro выявило повышенную экспрессию воспаления за счет повышенных уровней экспрессии NLRP3, MyD88 и p65/NF-kB в клетках, обработанных анти-PD-1 или анти-CTLA-4, по сравнению с необработанными клетками. Было обнаружено, что анти-CTLA-4 оказывает более выраженное иммуноопосредованное кардиотоксическое действие, также у мышей C57Bl/6. Активация этих сигнальных путей приводила к цитокин-выбросу (CRS) в миокарде, что было связано со снижением сердечной функции. Учитывая предполагаемую склонность к ухудшению течения миокардита, опосредованного ICI, наблюдаемому у самок, Чжан и соавт. изучали половые различия как основной фактор риска и терапевтическую мишень. В генетической модели Ctla4+/-Pdcd1-/- и фармакологической модели миокардита, опосредованного ICI, с применением анти-PD-1 или анти-CTLA-4 у мышей с раком, у самок мышей чаще наблюдался фульминантный миокардит. Это характеризовалось, в частности, более высокой преждевременной

смертностью и большей инфильтрацией миокарда макрофагами и Т-клетками. Интересно, что снижение экспрессии MANF (нейротрофического фактора, полученного из мезэнцефальных астроцитов) и HSPA5 (белка теплового шока 5 с молекулярной массой 70 кДа), которые индуцируются при связывании с рецептором эстрогена β и ингибируются рецептором андрогена, преобладало в сердцах самок. Кардиоспецифическая делеция MANF усиливала миокардит, опосредованный ICI, который был облегчен добавлением рекомбинантного препарата. Интересно, что лечение ICI снижало концентрацию эстрадиола в сыворотке больше у самок мышей, чем у самцов, а лечение специфическим агонистом рецептора эстрогена β и терапия, направленная на истощение андрогенов, ослабляли кардиальные эффекты, связанные с ICI. Это указывает на то, что лечение ИКИ может ингибировать эстрадиол-зависимую экспрессию MANF/HSPA5 в сердце, препятствуя ответу кардиомиоцитов на иммунное повреждение, особенно у женщин.

В поисках большего количества иммунных контрольных точек, которые могли бы быть использованы в качестве мишеней для иммунотерапии, была исследована регуляция иммунных контрольных точек регуляторных Т-клеток FoxP3+ (Treg). Было обнаружено, что примерно половина FoxP3+ Treg в лимфоидных органах конститутивно экспрессирует иммунную контрольную точку CD69, ранний мембранный рецептор активации лейкоцитов из семейства лектинов типа II C.244 CD69+ Treg экспрессировали более высокие поверхностные уровни других иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и ICOS (индуцируемый Т-клеточный костимулятор), что указывает на их участие в иммунной толерантности. Действительно, они продемонстрировали повышенную Супрессорная активность in vitro и в мышиных моделях по сравнению с CD69-Treg или Treg от мышей Cd69-/-, соответственно, что указывает на экспрессию CD69 как на ключевой элемент способности Treg эффективно подавлять иммунный ответ и поддерживать толерантность. С точки зрения механизма действия, путь ERK MAPK, как было обнаружено, остается фосфорилированным в Treg Cd69-/- в течение длительного времени после возбуждения TCR и, как предполагается, обусловливает отсутствие их иммуносупрессивной функции. Изменения уровня TGF-β были коррелированы и, как ожидается, механистически связаны, но это требует дальнейших исследований. Идентификация CD69 как молекулярной мишени для контроля подавления Treg и воспаления, опосредованного Treg, предоставляет информацию для новых стратегий изоляции Treg в терапевтических целях. В последующем исследовании у мышей Cd69-/-, перенесших операцию по поводу инфаркта миокарда, наблюдалось усиление воспаления и ухудшение функции сердца и выживаемости.245 IL-17 также играл здесь свою роль, поскольку наблюдалось увеличение количества IL-17+ γδ T-клеток, а адоптивный перенос CD69+ Treg после инфаркта миокарда снизил как уровень IL-17+ γδ T-клеток в кровотоке, так и увеличил выживаемость мышей. Повышенный уровень CD69 у пациентов после острого инфаркта миокарда также был связан со снижением риска повторной госпитализации по поводу СН после 2,5 лет наблюдения,   подтверждая его кардиопротекторную роль после инфаркта миокарда.   Что касается других иммунных контрольных точек, FDA недавно одобрило ICI, нацеленный на LAG-3, и клинические испытания ICI, содержащего домен 3 Т-клеточного иммуноглобулина и муцина (TIM-3), который, как было недавно продемонстрировано, обладает провоспалительными свойствами в отношении макрофагов после инфаркта миокарда, продолжаются. Текущие знания из трансляционных исследований, таких как те, что были освещены в этом разделе, будут направлять дальнейшие исследования в области борьбы с CTR-CVT, вызванным ICI, и могут даже позволить перекрестное взаимодействие лечения онкологии и кардиологии на основе иммуномодуляции.

2.1.4. Эндокринная терапия рака молочной железы

Сложная гормональная природа рака молочной железы приводит к гетерогенности когорт пациентов и создает трудности для диагностики и лечения.303 Например, HER2-отрицательный рак молочной железы не характеризуется сверхэкспрессией HER2, необходимого для лечения, поэтому требуются альтернативы анти-HER2 терапии. Для этих видов рака, которые составляют 83% рака молочной железы, могут использоваться эндокринные методы лечения. Благодаря добавлению адъювантной эндокринной терапии, включая антиэстрогены и ингибиторы ароматазы (ИА), наблюдается устойчивое снижение показателей смертности от рака молочной железы с 1970-х годов. В настоящее время, исходя из состояния менопаузы, сопутствующих заболеваний и риска рецидива заболевания, антиэстрогены и ИА рекомендуются для лечения раннего рака молочной железы. Для гормон-рецептор-положительного/HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы рекомендуется комбинация эндокринных методов лечения с ингибиторами циклинзависимой киназы. Как антиэстрогены, так и ИА нацелены на гормональную сигнализацию эстрогена, поскольку рак молочной железы сильно зависит от эстрогена. Однако эстрогены играют роль во многих системах, поэтому терапия, направленная на депривацию или ингибирование эстрогена, может иметь системные эффекты. Обычно они влияют на репродуктивную систему, опорно-двигательный аппарат, центральную нервную систему и сердечно-сосудистую систему. Тамоксифен — это нестероидный антиэстроген, который первоначально был одобрен для лечения метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Он применяется в форме транс-изомера, поскольку он имеет более высокое сродство к эстрогеновым рецепторам, чем цис-изомер. Такие препараты, как тамоксифен, также называются селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов (SERM). Эстрогенная сигнализация имеет как геномные, так и негеномные пути. В геномном пути при связывании эстрогена с эстрогеновым рецептором (ER) в цитоплазме клетки, ER диссоциирует от своего белка теплового шока, димеризуется и транслоцируется в ядро, где действует как фактор транскрипции. Целевой эффект зависит от типа клетки, наличия различных транскрипционных кофакторов, типа и концентрации лиганда, активирующего ER, и типа образующегося гетеро- или гомодимера.В негеномном сигнальном пути ER обычно располагается в кавеолах в мембрану и инициирует цитозольную сигнализацию, которая модулирует фосфорилирование белков. Это активирует различные киназы и регулирует системы вторичных мессенджеров (например, Ca2+ и K+) и приводит к активации, среди прочего, рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Альтернативно, эстроген может связываться с мембраносвязанным эстрогеновым рецептором 1, сопряженным с G-белком (GERP1) на клеточной мембране и эндоплазматическом ретикулуме и активировать нижестоящие сигнальные пути, такие как PI3K и MPK. СЭРМ и ИА различаются по механизму действия, поскольку ИА предотвращают синтез эстрогена, не давая ему связываться с ЭР, тогда как СЭРМ напрямую связываются с ЭР, ингибируя его последующие эффекты.311–313 Связывание эстрогена оказывает кардиопротекторное действие на сердце, включая ингибирование эффектов, опосредованных ангиотензином II через путь PI3K (например, гипертрофию и апоптоз). Однако ИА оказались более кардиотоксичными, чем СЭРМ, увеличивая риск метаболического синдрома и гипертонии, а также инфаркта миокарда и СН. Клинические испытания показали значительно больше сердечно-сосудистых событий, повышения уровня холестерина и СН у пациентов, получавших ИА, чем у пациентов, получавших СЭРМ. Применение тамоксифена также является фактором риска венозной тромбоэмболии (удлиняя интервал QTC и поэтому не рекомендуется пациентам с риском тромбоза. Поскольку большинство случаев CTR-CVT при эндокринной терапии рака молочной железы обнаруживаются как побочные эффекты, а не как первичные или даже вторичные конечные точки, будущие исследования и клинические испытания направлены на определение влияния этих гормональных препаратов на сердечно-сосудистые конечные точки.

Циклин-зависимые Ингибиторы киназы 4/6

Хотя эндокринная терапия рака молочной железы внесла значительный вклад в борьбу с HER2-отрицательными злокачественными новообразованиями, в предыдущем десятилетии были изучены методы дополнительного противоопухолевого эффекта, отчасти из-за неизбежной приобретенной резистентности к таргетной терапии. Ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK) 4/6 в качестве комбинированной терапии для распространенного гормон-рецептор-положительного/HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы значительно улучшили выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость пациентов. Этот класс препаратов нацелен на циклины и белок ретинобластомы RB1, способствующий активации факторов транскрипции E2F, способствующих росту, пролиферации и выживанию клеток. Поскольку это является аномальным во многих опухолях молочной железы, ингибиторы CDK 4/6, таким образом, нацелены на путь CDK-RB1-E2F для перезагрузки клеточного цикла. Ингибиторы CDK 4/6 являются наиболее перспективными ингибиторами циклинкиназы благодаря своей специфичности. Например, палбоциклиб ингибирует комплексы CDK4 и CDK6 D в наномолярном диапазоне в различных клеточных линиях и продемонстрировал неоспоримое улучшение в клинических исследованиях. Кардиотоксичность при применении этих препаратов в качестве комбинированной терапии в основном была связана с удлинением интервала QT на основании клинических исследований с рибоциклибом. Однако ингибиторы CDK 4/6 теперь также одобрены для применения на ранних стадиях лечения рака молочной железы, и недавнее ретроспективное когортное исследование показало, что эти ингибиторы могут быть более кардиотоксичными, чем ожидалось. Данные, полученные от 1376 пациентов, получавших ингибиторы CDK 4/6 без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний, показали, что у четверти пациентов наблюдался ЦТ-ЦВТ. По сравнению с пациентами, получавшими антрациклины, данное исследование выявило (несколько) более высокую частоту общего сердечно-сосудистого тромбоза (ЦТРК), преимущественно гипертонии и кардиомиопатии/СН, у пациентов, получавших ингибитор CDK 4/6. Развитие кардиомиопатии/СН или ФП/трепетания предсердий также увеличивало вероятность смерти от всех причин.

Механизмы, лежащие в основе ЦТРК, изучены недостаточно. Считается, что синдром удлиненного интервала QT возникает из-за изменений в генах, участвующих в ионных механизмах. In vitro блокада CDk4/6 девяти линий лейкозных клеток и анализ с помощью микрочипов действительно выявили, помимо подавления пролиферации и индуцированного апоптоза, дифференциальную экспрессию трех генов, KCNH2, SCN5A и SNTA1, непосредственно участвующих в ионных механизмах, связанных с удлинением интервала QT.

Необходимо изучить эффект лечения, приводящего к гипертонии при кардиомиопатиях. Хотя ингибиторы CDK также оцениваются в качестве монотерапии таргетными препаратами, развитие приобретенной резистентности остается неизбежной проблемой. Поэтому в текущих доклинических исследованиях изучается комбинированная терапия с ингибиторами PI3K. В исследовании in vitro комбинация ингибиторов CDK 4/6 с ингибиторами PI3K не только оказалась успешной, но и преодолела внутреннюю и приобретенную резистентность клеток рака молочной железы к ингибиторам PI3K. 

Это открывает большие перспективы для данной комбинированной терапии.

2.1.5. Лучевая терапия

Лучевая терапия была впервые применена для лечения рака в конце 1890-х годов. Подсчитано, что по крайней мере половина пациентов с раком получали лучевую терапию в какой-то момент своего лечения, либо для излечения рака, либо для оказания паллиативной помощи. Рентгеновское излучение используется чаще всего и вызывает гибель клеток, повреждая ДНК и клеточные компоненты опухоли. Поле излучения, однако, не может быть строго ограничено воздействием только на опухолевые клетки, но также будет достигать окружающих тканей и клеток, что приводит к неблагоприятным последствиям. К ним относятся воспалительные реакции, включающие отек и капиллярную проницаемость, потерю барьерной функции из-за гибели эпителиальных клеток, повреждение сосудистого эндотелия и фиброз. Все эти явления могут способствовать дисфункции органов. Эффект и степень повреждения зависят от нескольких факторов, включая кумулятивную дозу облучения и скорость митоза клеток. В настоящее время двумя наиболее важными факторами риска повреждения, вызванного лучевой терапией, являются кумулятивная доза облучения и кумулятивная доза сопутствующего доксорубицина. Место облучения определяет наибольшую степень поражения органов, поэтому лучевая терапия грудной клетки, включая молочную железу, средостение или грудную клетку, с наибольшей вероятностью напрямую вызывает ТЦВТ. Расчетная частота ТЦВТ, вызванного лучевой терапией, составляет 10–30% через 5–10 лет после лечения, в зависимости как от времени проведения лучевой терапии, так и от типа рака. Наиболее распространенными проявлениями являются ИБС и заболевание периферических артерий. ИБС является наиболее распространено, с частотой до 85%. Одна из теорий о механизме заболевания заключается в том, что морфологические изменения и стрессовые реакции, вызванные лучевой терапией, аналогичны тем, которые обнаруживаются при атеросклерозе, например, образование свободных радикалов, которые вызывают молекулярные повреждения и нарушение функционирования тканей при отказе механизмов самовосстановления клеток. Хотя это может привести к повышенной гибели кардиомиоцитов, что может способствовать развитию кардиомиопатии или сердечной недостаточности, в литературе чаще описываются другие типы повреждений, которые, вероятно, приводят в конечном итоге к развитию сердечной недостаточности. Например, из всех типов клеток кровеносных сосудов эндотелиальные клетки наиболее чувствительны к ЛТ. Острая эндотелиальная дисфункция стимулирует ИБС,   поскольку это приводит к сосудистому воспалению, вызванному реакцией на повреждение ДНК, эпигенетическими изменениями и окислительным стрессом, приводящим к экспрессии провоспалительных генов и иммунной активации, такой как сигнализация IRF3 (фактор регуляции интерферона 3). В свою очередь, это может привести к дисфункции барьера эндотелиальных клеток, позволяя иммунным клеткам мигрировать в ткани посредством повышения регуляции молекул адгезии (ICAM-1 [молекула внутриклеточной адгезии 1], VCAM-1 [белок адгезии сосудистых клеток 1] и E-селектина). Впоследствии это может каскадно привести к разрыву стенки сосуда, агрегации тромбоцитов, тромбозу и в конечном итоге привести к сосудистому событию. Кроме того, лучевая терапия увеличивает долгосрочный риск сосудистых заболеваний, ускоряя старение через хроническую дисфункцию теломер эндотелиальных клеток и повреждение митохондрий, последнее особенно критично при CTR- ЦВТ, вызванном лучевой терапией. Было показано, что радиационное воздействие способствует как макро- и микрососудистое повреждение in vivo, обычно после однократного или двукратного облучения. В макрососудистом масштабе облучение увеличивает продукцию активных форм кислорода (АФК) и способствует образованию атеросклеротических бляшек, атеросклеротическим поражениям и (умеренной) систолической дисфункции как у мышей ApoE-/-, так и дикого типа C57Bl/6J, как описано выше. Кроме того, стимуляция эндотелиальных клеток лизофосфатидилхлоридом, липидом плазмы, участвующим в опосредовании окислительного стресса и сосудистых метаболических нарушений, как было показано, участвует в патогенезе атеросклероза в модели облученных крыс. Микрососудистое повреждение характеризуется апоптозом эндотелиальных клеток, капиллярной проницаемостью, снижением кровотока и стойкой дисфункцией сосудов, которые усугубляются потерей сосудистой тромборезистентности, и воспалительными реакциями, приводящими к Профиброзное ремоделирование тканей и последующее долгосрочное повреждение тканей. ПАИ-1 (ингибитор активатора плазминогена 1-го типа) снижает фибринолиз, способствуя образованию сгустка. У мышей с нокаутом PAI-1 наблюдалось уменьшение интерстициального повреждения с уменьшением фиброза, инфильтрации макрофагов и изменением поляризации макрофагов. Это было частично подтверждено недавним клиническим проспективным одноцентровым исследованием, оценивающим ранние эффекты современной лучевой терапии на повреждение эндотелия и фиброз миокарда, которое показало повышение концентрации нескольких биомаркеров адгезии в плазме без значительных изменений профиброзных биомаркеров. Кроме того, изменение эндотелиального гликозилирования при воздействии лучевой терапии также, как было показано, влияет на экспрессию белка адгезии эндотелия и последующую адгезию моноцитов у мышей. Лечение ИБС, вызванной лучевой терапией, проводится с помощью фармакологических средств, таких как статины, аспирин и вазодилататоры, в то время как острые сосудистые события требуют чрескожных коронарных вмешательств или Аортокоронарное шунтирование. Макро- и микрососудистые повреждения также могут возникать в сосудах, расположенных дистальнее сердца.   Хотя теоретически это может способствовать циркуляции активных форм кислорода (ROS) и воспалительных сигналов, которые могут влиять на сердце, литературные данные свидетельствуют о том, что после периферической лучевой терапии повреждение сосудов ограничивается только этими областями. Например, имеются сообщения о случаях, демонстрирующих реноваскулярнуюгипертензию, вызванную лучевой терапией при абдоминальном облучении по поводу лимфомы Ходжкина или атеросклероза подвздошных артерий у пациентов, получавших облучение шейки матки. Недавнее междисциплинарное экспертное консенсусное заявление Международного кардиоонкологического общества (ICOS) подтверждает это, добавляя, что помимо абдоминального и тазового облучения, лучевая терапия головы, шеи и/или головного мозга часто приводит к цереброваскулярным и каротидным заболеваниям, но торакальная лучевая терапия напрямую вызывает только сердечные осложнения.

Наконец, перикардиальное заболевание может возникнуть либо краткосрочно, в течение нескольких дней после лечения, как экссудативный перикардит, либо в поздние сроки, как более констриктивный перикардит. Первый случай является результатом воспаления перикарда и выпота в околосердечную сумку, тогда как второй является результатом кальцификации и хронического фиброза, вызванных обычно длительным воздействием лучевой терапии. Симптоматическое лечение предполагает использование диуретиков, хотя радикальное лечение состоит извлечения перикарда или перикардэктомии. Поскольку сердце считается «органом риска» во время лучевой терапии, «безопасной» дозы не существует. Вместо этого рекомендуется поддерживать воздействие на разумно низком уровне и минимизировать область сердца насколько это возможно.

Микробиом

Значительный объем клинических данных в настоящее время подтверждает нарушение микробиома кишечника у пациентов с СН. По-видимому, существует двунаправленная связь между микробиомом и СН. Изменения в микробном составе могут усугубить образование атеросклеротических бляшек и способствовать ухудшению фенотипа СН в мышиных моделях. Напротив, HF может вызывать застой в кишечнике и слабовыраженное воспаление, что приводит к повышенной кишечной проницаемости и последующему микробному дисбактериозу. Более того, лечение HF существенно влияет на состав микробов, а с другой стороны, микробиом может влиять на реакцию на препараты HF, изменяя результаты лечения.

Были проведены обширные исследования участия микробиома кишечника в развитии колоректального рака (КРР). У пациентов с диагнозом КРР наблюдается измененный микробный состав, характеризующийся повышенным уровнем Fusobacteria и патогенных бактерий, а также сниженным количеством Clostridiales, Faecalibacterium и Bifidobacterium. Более того, микробный дисбаланс связан с более высокой частотой КРР. Прямые данные исследований in vivo указывают на то, что микробиота пациентов с КРР может напрямую стимулировать образование опухолей.

Эти эксперименты включали трансплантацию образцов кала пациентов с КРР либо в мышиные модели рака толстой кишки, либо в стерильных мышей. Микробный состав образцов кала пациентов отличался от такового у здоровых людей, а трансплантация микробиоты пациентов с КРР привела к усилению роста опухоли в модели рака и усилению пролиферации колоноцитов у стерильных мышей.   Наблюдается поразительное сходство в микробных паттернах, наблюдаемых как при раке, так и при СН, включая увеличение количества Fusobacteria и снижение уровня Clostridiales и Bifidobacterium как при СН, так и при раке. Кроме того, было обнаружено, что микробиом влияет как на СН, так и на рак посредством механизмов, включающих патогенные бактерии, микробные метаболиты и короткоцепочечные жирные кислоты.

Де Вит и соавторы были первыми, кто установил тесную причинно-следственную связь между вызванным СН микробным дисбиозом и ростом опухоли. Секвенирование 16S рРНК подтвердило, что вызванная инфарктом миокарда СН приводит к микробному дисбиозу, характеризующемуся снижением α-разнообразия и изменениями на уровне рода микроорганизмов, некоторые из которых связаны с КРР. Образцы кала от мышей с инфарктом миокарда или ложноинфицированных мышей были использованы для трансплантации фекальной микробиоты в стерильную модель мышей с КРР. Эта трансплантация фекальной микробиоты от мышей с СН мышам с КРР привела к более высоким эндоскопическим показателям заболевания и увеличению количества опухолей. Полученные данные свидетельствуют о том, что воздействие на микробиом потенциально может служить стратегией для уменьшения сопутствующих заболеваний, связанных с СН, в частности рака.

В том же исследовании транскриптомный анализ ткани толстой кишки от мышей с КРР выявил различные паттерны экспрессии генов после трансплантации кала от доноров с инфарктом миокарда. Среди наиболее значительно активированных генов были гасдермин C3 (Gsdmc3) и тетратрикопептидные повторы. Известно, что семейство генов Gsdmc, в частности GSDMC, реагирует на сигналы от микробиоты кишечника и участвует в стимуляции роста опухолей при моделях колоректального рака. Более того, повышенная экспрессия GSDMC связана с ухудшением прогноза у пациентов с раком молочной железы и раком легких. Данные РНК-секвенирования также показали сдвиг в путях клеточной гибели: гены, связанные с пироптозом, активируются, а пути апоптоза подавляются, что согласуется с известной ролью GSDMC в стимуляции пироптоза по сравнению с апоптозом. Хотя это переключение клеточной гибели связано с опухолеобразованием, точные механизмы еще предстоит выяснить. Ifit1, другой ген, экспрессия которого в нашем наборе данных сильно повышена, ранее рассматривался как про- туморогенный фактор в раке толстой кишки, ассоциированном с Fusobacterium nucleatum, а также связан с прогрессированием рака полости рта и легких. Анализ обогащения дополнительно выявил повышенную активность в путях, связанных с защитными механизмами хозяина, такими как сигнализация цитокинов и иммунный ответ на симбиотические организмы, у мышей, колонизированных микробиотой от доноров с ИМ. Напротив, апоптотические пути были подавлены, в то время как наборы генов, связанных с пролиферацией клеток, были повышены. Эти транскриптомные изменения подтверждают гипотезу о том, что вызванные ИМ изменения в микробиоте кишечника могут способствовать формированию среды, способствующей развитию опухолей в толстой кишке.