Что такое кардиоонкология

Кардиоонкология — быстро развивающаяся область, охватывающая два ключевых заболевания в

современном обществе — сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и рак. Она была основана на

проявлении краткосрочных и долгосрочных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, получавших

противораковую терапию, что стало известно как сердечно-сосудистая токсичность, связанная с терапией . После осознания того, что эта связь двунаправлена, и сердечная недостаточность (СН) может стимулировать рост опухоли, область разделилась на прямую и обратную кардиоонкологию.

Ветвь, описывающая классическую сторону ССТ-ЦВТ, была названа прямой кардиоонкологией, а для другой стороны парадигмы, где сердечная недостаточность стимулирует рост опухоли, была введена обратная кардиоонкология. Растущие знания и доказательства сочетанной встречаемости этих заболеваний у одних и тех же людей потребовали проведения исследований в области перекрестных факторов риска и механизмов заболевания, которые могли бы объяснить, почему наличие или лечение одного может способствовать возникновению или прогрессированию другого. Этот обзор представляет собой обширный и надежный обзор современных знаний по всей кардиоонкологии и освещает будущие перспективы исследований.

2. Развитие кардиоонкологии 

2.1 Фокус на сердечно-сосудистой токсичности, связанной с противораковой терапией

Значительный прогресс в лечении рака улучшил выживаемость пациентов, но также привел к появлению краткосрочных и долгосрочных сердечно-сосудистых осложнений – сердечно-сосудистых тромбозов с сердечными сердечными тягами. Относительно новая дисциплина кардиоонкология возникла из-за необходимости разработки стратегий первичной профилактики и эффективных методов лечения сердечно-сосудистых тромбозов с сердечными тягами. Недавно были опубликованы первые рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) по кардиоонкологии, обеспечивающие экспертный консенсус по определениям, диагностике, лечению и профилактике для медицинских работников. Авторы призывают к проведению большего количества доказательств и клинических исследований для более эффективного принятия решений на основе фактических данных. Хотя доказательств все еще довольно мало из-за относительной новизны кардиоонкологии, наблюдается потокинформации по мере выявления все большего числа случаев сердечно-сосудистых заболеваний с ТЦВТ. 

Цель данной части обзора — предоставить актуальный обзор современных случаев ТЦВТ.

2.1.1. Цитотоксические химиотерапевтические препараты

Антрациклиновая химиотерапия

Антрациклины — это цитостатические антибиотики, выделенные из бактерий Streptomyces. Этот класс препаратов, включая доксорубицин, даунорубицин, идарубицин и эпирубицин, относится к наиболее широко используемым химиотерапевтическим препаратам, включая их более чем в 50% схем лечения и способствующим общей выживаемости около 75%. В настоящее время они по-прежнему являются терапией первой линии для широкого спектра онкологических заболеваний как у взрослых, так и у детей, таких как рак молочной железы, острые лейкозы, саркомы и лимфомы, хотя их применение ограничено значительным ЦТ-ТВТ.

ЦТ-ТВТ, вызванный антрациклинами, обычно определяется абсолютным снижением более чем на 10% фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до уровней <50% по сравнению с исходным уровнем и называется сердечной дисфункцией, связанной с противораковой терапией (CTRCD). Хотя она может возникнуть как рано (<1года), так и поздно (>5-7 лет) после лечения, считается, что она объясняется повреждением кардиомиоцитов и апоптозом с постоянным прогрессирующим снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), что в конечном итоге может привести к сердечной недостаточности (СН). Неясно, имеет ли раннее проявление такой же в целом неблагоприятный прогноз, как и позднее проявление CTRCD.Антрациклин-ассоциированная СН развивается дозозависимым образом, с увеличением риска клинически симптоматической СН, наблюдаемым с увеличением кумулятивной дозы вводимого антрациклина: 3–5% при 400 мг/м² доксорубицина (или эквивалента) и до 48% при 700 мг/м² доксорубицина (или эквивалента).

Исследование,   включавшее 2625 пациентов (средний срок наблюдения 5,2 года), подчеркнуло важность надлежащего наблюдения за пациентами, лечившимися антрациклинами, показав 9% частоту антрациклин-131, индуцированный CTR-CVT.10 Следовательно, раннее выявление CTR-CVT у этих пациентов имеет важное значение, и современные стратегии мониторинга требуют оптимизированных диагностических методов и стратификации факторов риска

К известным в настоящее время факторам риска, помимо кумулятивной дозы, относятся возраст пациента (<5 лет или >65 лет), ранее существовавшие сердечно-сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые факторы риска, включая диабет и гипертонию и комбинированную терапию, особенно с трастузумабом, моноклональным антителом, используемым против рака молочной железы. Для выявления пациентов с высоким риском рекомендуется базовая оценка риска с использованием проформ риска HFA-ICOS.

Основные механизмы и патофизиология сердечной дисфункции и СН, связанных с химиотерапией антрациклинами,   все еще являются предметом дискуссий. Антрациклины могут вызывать гибель раковых клеток путем ингибирования топоизомеразы IIα.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), также известные как глифлозины, представляют собой класс рецептурных препаратов, в основном используемых для лечения диабета 2 типа. Они действуют, предотвращая реабсорбцию глюкозы почками, что приводит к её выведению с мочой и помогая снизить уровень сахара в крови. Помимо лечения диабета, они продемонстрировали высокую эффективность в снижении эпизодов СН и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с сердечной недостаточностью, независимо отгликемического статуса. В связи с этим предполагается, что эти препараты обладают защитными или даже профилактическими свойствами для сердца у пациентов, получающих антрациклины. Исследования DAPA-HF и DELIVER подтвердили их преимущества у пациентов со сниженной и сохранной фракцией выброса соответственно. Предполагаемый механизм эффективности ингибиторов SGLT2 при сердечно-сосудистом тромбозе с сердечно-сосудистыми заболеваниями может быть обусловлен метаболическими, нейрогормональными, гемодинамическими или почечными механизмами защиты. Доклинические исследования, включая модели кардиомиопатии, индуцированной доксорубицином, и модели крыс с кардиоренальным синдромом, выявили клеточные и молекулярные механизмы, такие как снижение общего воспаления, окислительного стресса, апоптоза сердечных клеток, митохондриальной дисфункции и ионного гомеостаза. В совокупности эти данные подтверждают потенциальную эффективность ингибиторов SGLT2 для смягчения кардиотоксичности, вызванной химиотерапией.

Более того, недавние исследования, оценивающие применение ингибиторов SGLT2 у пациентов, получающих лечение от рака, в частности, с диабетом, показали, что лечение было связано с более низким риском развития CTRCD, (острого) обострения СН, смертности от всех причин и госпитализаций по поводу СН/всех причин. Систематический обзор и метаанализ, охватывающие 13 исследований

Охват более 88 000 пациентов подтвердил, что ингибиторы SGLT2 снижали относительный риск госпитализации по поводу СН на 51% и новых диагнозов СН на 71%. Кроме того, также снизилось число новых случаев фибрилляции/трепетания предсердий, а почечные исходы значительно улучшились. Дополнительный анализ на уровне рака выявил кардиопротекцию ингибирования SGLT2 в популяциях пациентов с раком молочной железы, где исследования, включавшие пациентов, более половины которых получали антрациклины, продемонстрировали снижение риска госпитализации по поводу СН на 99% по сравнению с исследованиями, в которых менее половина пациентов получала антрациклины. Для полного понимания кардиопротективного потенциала препарата, однако, могут быть значимыми такие важные факторы, как общая доза антрациклина, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания и исходный сердечно-сосудистый риск. Для определения влияния основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (ОССС) необходимы более крупные рандомизированные контролируемые исследования

В качестве альтернативы, физические упражнения как профилактический или лечебный метод против антрациклинового CTRCD, основаны на учащении сердечного дыхания для уравновешивания или, по крайней мере, уменьшения окислительного стресса. Модели на грызунах, включающие крыс, получавших доксорубицин и находившихся на режиме физических упражнений, показали значительно меньшую кардиотоксичность по сравнению с группой, ведущей малоподвижный образ жизни.

Было действительно обнаружено, что это частично вызвано снижением образования активных форм кислорода (ROS). Другими предполагаемыми факторами могут быть митохондриальные и сердечные адаптации, включая сердечную сократимость, для противодействия токсичности, но это еще предстоит полностью выяснить. Таким образом, будущие исследования должны быть сосредоточены на выявлении точных молекулярных путей, задействованных в этом процессе, что может проложить путь для новых терапевтических стратегий, нацеленных на эти адаптации для усиления кардио- защиты в контексте токсичности.

Фторпиримидины

Фторпиримидины — это класс антиметаболитных химиотерапевтических препаратов. За последние 60 лет они применялись для лечения многих форм рака, но преимущественно используются для аденокарцином желудочно-кишечного тракта и в качестве комбинированной терапии рака молочной железы.

Наиболее распространенными фторпиримидинами являются 5-фторурацил (5-ФУ) и его пролекарство капецитабин, который метаболизируется опухолевыми клетками, оказывая свое действие более локально.33 Несмотря на широкое применение, сообщалось о побочных эффектах, возникающих у 20–30% пациентов, лечившихся этими препаратами.34 Известно, что токсичность зависит от способа введения и дозировки, варьируясь от подавления костного мозга и последующей диареи и мукозита после внутривенного введения до тошноты и рвоты при внутрибрюшинных инъекциях.

Частота кардиотоксичности колеблется от 1 до 19% среди онкологических больных, с широким Смертность составляет 0–13%.36 Наиболее распространенными сердечно-сосудистыми заболеваниями с ТЦВТ являются гипертония, стенокардия, ишемия, выявленная на электрокардиографии (ЭКГ), инфаркт миокарда (ИМ) и синдром Такоцубо

Мета-анализ ТЦВТ, индуцированного фторпиримидинами, показал, что у пациентов, проходивших монотерапию капецитабином, риск ТЦВТ был ниже, чем у тех, кто получал комбинированную терапию с химиотерапией или сопутствующей лучевой терапией (ЛТ). Пациенты с предшествующим заболеванием сердца или гипертонией также были более предрасположены к сердечным побочным эффектам.

Побочные эффекты могут значительно различаться в зависимости от препаратов, путей введения и дозы из-за множественных эффектов препаратов на клеточном уровне. 5-ФУ превращается в три основных активных метаболита; фтордезоксиуридинмонофосфат (FdUMP), фтордезоксиуридинтрифосфат (FdUTP) и фторуридинтрифосфат (FUTP).

С точки зрения механизма действия все эти препараты вызывают прямое повреждение клеток, которое может привести к апоптозу (кардиомиоцитов) и, в конечном итоге, к сердечной недостаточности. Например, FdUMP может блокировать биосинтетические процессы, ингибируя фермент синтеза нуклеотидов, тимидилатсинтазу (TS). FdUTP и FUTP могут напрямую повреждать ДНК и РНК, соответственно, посредством неправильного включения. Исследования механизмов кардиотоксичности в частности отсутствуют и довольно устарели.

Редким, но наиболее важным побочным эффектом является коронарный вазоспазм и последующая миокардиальная ишемия. Предполагается, что это вызвано прямым повреждением сосудистого эндотелия и кардиомиоцитов самим препаратом или его метаболитами. Хотя механизм, лежащий в основе этих эффектов, до конца не изучен, другие исследования подтвердили их. В доклиническом исследовании было обнаружено, что 5-ФУ может напрямую блокировать эндотелиальные клетки и кардиомиоциты в их клеточном цикле G1 и G2/M, усиливая окислительный стресс, высвобождение активных форм кислорода (ROS) и повреждение клеток (например, разрушение мембраны). В модели морских свинок 5-ФУ снижал уровни высокоэнергетического фосфата и вызывал накопление миокардиального цитрата, что указывает на анаэробный метаболизм и усиление антиоксидантной активности. В других моделях животных наблюдалось значительное увеличение антиоксидантов, что указывает на важную роль в метаболизме кислорода. Кроме того, (не)прямыми эффектами этих препаратов, как предполагалось, являются высвобождение провоспалительных цитокинов и индукция тромбообразования. В недавнем исследовании, изучавшем крыс породы Вистар, 5-ФУ привел к значительной кардиотоксичности, характеризующейся а.о. увеличение некроза тканей и экспрессии воспалительных маркеров (например, фактора некроза опухоли (ФНО)-α и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Лечение прополисом, противовоспалительным липофильным смолистым агентом, вырабатываемым пчелами, с или без колхицина, другого противовоспалительного препарата, известного при артрите, который проходит испытания в кардиологии, было способно ослаблять кардиотоксические эффекты 5-ФУ дозозависимым образом. Уровни ЦОГ-2 снизились в обеих группах лечения, но все еще значительно выше,

чем в контрольной группе, тогда как ФНО-α не был затронут, что указывает на большую сложность воспалительных путей.

Поскольку молекулярный механизм остается неясным, если его невозможно предотвратить, единственной рекомендацией будет прекращение лечения 5-ФУ и соответствующее лечение пациентов. Поэтому рассматриваются различные методы симптоматической терапии. Два варианта которые основаны на рекомендациях для лечения вазоспастической стенокардии, являются нитраты и блокаторы кальциевых каналов (БКК).

Оба препарата являются антиангинальными средствами, которые вызывают вазодилатацию, первый — путем расслабления гладких мышц стенок сосудов, а второй — путем блокирования кальциевых каналов в сердце и кровеносных сосудах и снижения артериального давления. Лечение нитратами/БКК при вазоспазме перед повторной провокацией пациентов 5-ФУ значительно снижало смертность (62%). В ретроспективном исследовании.

2.1.2. Таргетная терапия рака

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) — это класс препаратов, которые значительно

улучшили стандартное лечение различных В-клеточных гематологических злокачественных новообразований и, в последнее время, аутоиммунных заболеваний и реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).Ингибиторы BTK действуют, блокируя внутриклеточную сигнальную молекулу BTK, которая имеет решающее значение для выживания, роста и дифференцировки как нормальных, так и злокачественных B-лимфоцитов. BTK — это цитоплазматическая нерецепторная тирозинкиназа, принадлежащая к семейству Tec-киназ.   Ингибиторы BTK предназначены для необратимого или обратимого связывания с участками связывания АТФ BTK или фосфорилированными карманами, соответственно. Это связывание ингибирует нисходящий сигнальный путь, нарушая пролиферацию, миграцию и активацию NF-κB.

Ибрутиниб, наиболее широко используемый ингибитор BTK, вызывает токсические эффекты, наиболее распространенными из которых являются фибрилляция предсердий и гипертония. В тяжелых случаях эти CTR-ЦВТ могут привести к прекращению терапии, но часто их можно контролировать, позволяя продолжать лечение ингибиторами BTK.

Гипертония связана с увеличением числа серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий, таких как инсульт, сердечная недостаточность и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний. Другие исследования подтвердили ФП как распространенный побочный эффект ибрутиниба. Кроме того, исследования, сравнивающие пациентов с хроническим лимфолейкозом, получавших ибрутиниб, со здоровыми людьми соответствующего возраста или теми, кто не получал ибрутиниб, показали более высокий риск развития ФП в группе, получавшей ибрутиниб.Кроме того, также наблюдались желудочковая аритмия и другие нарушения проводимости, но они, по-видимому, встречались реже.

Напротив, в 300 более молодой популяции пациентов с ХЛЛ низкого риска ибрутиниб хорошо переносился, с относительно редкими сердечно-сосудистыми токсическими проявлениями

В ответ на токсичность и лекарственную резистентность, связанные с ибрутинибом, были разработаны новые ингибиторы BTK следующего поколения, такие как занубрутиниб и акалабрутиниб. Эти ингибиторы BTK были недавно одобрены FDA и разработаны с заметно меньшим количеством побочных эффектов, чем ибрутиниб60. Клинические испытания показали, что пациенты, резистентные к ибрутинибу или испытывающие токсичность, хорошо реагируют на эти ингибиторы BTK следующего поколения, что приводит к значительному и длительному улучшению в большинстве случаев. Профиль кардиотоксичности занубрутиниба и акалабрутиниба относительно схож, и недавние клинические испытания показали снижение краткосрочных сердечных побочных эффектов при применении этих ингибиторов BTK следующего поколения, включая значительное снижение (40-45%) клинических событий ФП. Тем не менее, истинная долгосрочная сердечно-сосудистая токсичность этих ингибиторов BTK второго поколения требует соответствующих однородных исследований, поскольку появляющиеся долгосрочные исследования наблюдения выявляют несоответствия в ранее зарегистрированных (краткосрочных) данных о сердечно-сосудистой нагрузке. Например, 7-летнее наблюдение терапии ибрутинибом показали, что сердечные аритмии продолжают развиваться в зависимости от общей экспозиции.

Пациенты, получающие лечение ингибиторами BTK, могут испытывать серьезные побочные эффекты со стороны сердца, как с целевыми, так и с нецелевыми эффектами. Для этой категории фармацевтических препаратов были выявлены многочисленные нецелевые молекулы, но окончательный ответ на вопрос, какая из них объясняет механизм развития сердечных побочных эффектов, еще предстоит получить. Было высказано предположение, что ФП может быть частично опосредована нецелевой активностью киназ, вовлекающих HER2, HER4 и/или TEC. Ингибирование ERBB2/HER2 также является особенностью других методов лечения, не связанных с BTK, таких как лечение рака молочной железы. HER2 — это трансмембраннаятирозинкиназа, которая играет решающую роль в росте клеток. Низкие уровни обычно экспрессируются на поверхности эпителиальных клеток и необходимы для нормального развития тканей.

HER2 запускает внутриклеточную сигнализацию путем образования гомодимеров или гетеродимеров с другими белками рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) своего семейства (например, HER3 или HER4). Димеризация фосфорилирует остатки тирозинкиназы во внутриклеточном домене HER2, активируя сигнальные пути фосфатидилинозитолтрифосфаткиназы (PI3K) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), стимулируя клеточный рост. Далее, это может также приводить к активации пути mTOR (т.е. положительно регулировать клеточный метаболизм) или способствовать неправильной локализации и быстрой деградации p27kip1, белка-ингибитора клеточного цикла (т.е. способствовать росту клеток). Физиологическая активация HER2 в сердечной ткани приводит к антиоксидантной и парасимпатической активности в кардиомиоцитах крысы H9c2 и мыши NRG-1+/-.   Последующее ингибирование крысиного H9c2 HER2 было связано с систолической дисфункцией посредством окислительного стресса, митохондриальной дисфункции, нарушения энергетики в клетках H9c2, человеческих кардиомиоцитах и ​​у мышей C57Bl/6, а также измененных электрофизиологических эффектов, таких как подавление автоматизма синоатриального узла, проведение потенциала действия и задержка постдеполяризации в доклинической модели кролика. Более того, киназа HER2 имеет решающее значение для электрической активности предсердий во время развития посредством блокады предсердной, но не желудочковой, проведения электрического сигнала, причем эти эффекты могут сохраняться во взрослом сердце.   Молекулярные механизмы остаются неясными, но могут быть связаны с недостаточным восстановлением мембранного потенциала после деполяризации. Кроме того, HER4, другой член семейства EGFR, экспрессируется в сердце. Гетеродимеризация HER2-HER4 с последующей передачей сигнала ниже по течению, включая PI3K-AKT, играет жизненно важную роль в нормальной сердечной физиологии. Кроме того, TEC был обнаружен в неонатальных кардиомиоцитах крыс и в кардиомиоцитах взрослых мышей, где он участвует в ишемии миокарда. Три другие потенциальные нецелевые тирозинкиназы, потенциально участвующие в опосредованных ингибитором BTK сердечных нежелательных явлениях, — это B-лимфоидная киназа (BLK) и C-концевая Src-киназа (CSK), обе члены семейства киназ CSK, и Янус-киназа 3 (JAK3). Прямое участие BLK и JAK3 в отношении сердечной аритмии пока не изучалось. Повышенная секреция воспалительных цитокинов позволяет предположить, что воспаление в сердце может быть связано с ингибированием JAK3 и индукцией ФП при индуцированном ибрутинибом CTR-CVT через окислительный стресс и эндотелиальную дисфункцию. Было показано, что ингибирующее действие ибрутиниба на CSK сопровождается повышением экспрессии CaMKII в предсердных миоцитах. Понимание роли киназ семейства CSK в сердечных клетках ограничено, но эти эффекты могут быть связаны с усилением провоспалительной сигнализации при ингибировании CSK и последующей активацией инфламмасомы NLRP3 . Однако вопрос о том, вызывают ли ингибирование CSK и активация инфламмасомы NLRP3 ФП, еще предстоит изучить. CaMKII действует как ключевой регулятор обмена кальция и сопряжения возбуждения и сокращения в кардиомиоцитах, фосфорилируя белки, участвующие в обмене кальция, такие как рианодиновый рецептор (RyR2) и фосфоламбан.

Нарушение регуляции CaMKII и последующее нарушение обмена кальция могут привести к аритмиям. В целом, существуют некоторые разногласия относительно того, играет ли ингибирование CSK важную роль в возникновении побочных эффектов, опосредованных ибрутинибом.

 

Терапия множественной миеломы

Множественная миелома (ММ) — распространенное злокачественное заболевание кроветворной системы, составляющее примерно 10% всех гематологических злокачественных новообразований. ММ чаще всего прогрессирует из моноклональной гаммапатии неясного значения (МГНЗ), неракового, предопухолевого заболевания плазматических клеток, связанного с наличием атипичного белка, секретируемого плазматическими клетками, миеломного (М)-белка. ММ известна своим постепенным началом и неблагоприятным прогнозом, поскольку заболевание часто рецидивирует у пациентов. Однако усовершенствования начальной терапии новыми препаратами демонстрируют улучшение показателей выживаемости и значительное снижение ранней смертности,   а именно, общая выживаемость составила 6,1 года, тогда как десятилетие назад общая выживаемость составляла 4,6 года.Ранние схемы лечения в основном состояли из алкилирующих агентов, антрациклинов и кортикостероидов, а современные методы лечения были разработаны для использования в сочетании с более ранними методами лечения для улучшения результатов лечения пациентов и лучшей стратификации риска. Эти достижения включают включение классов иммуномодуляторов и ингибиторов протеасом

препаратов. В настоящее время наиболее распространенные схемы лечения ММ включают комбинацию иммуномодулирующих препаратов, кортикостероидов и моноклональных антител . Все пациенты оцениваются на предмет их соответствия требованиям трансплантации стволовых клеток, которая обеспечивает значительный пролонгированный ответ, и затем дополняется комбинацией иммуномодулирующих препаратов и ингибиторов протеазы для поддерживающей терапии после трансплантации стволовых клеток

К сожалению, иммуномодулирующие препараты (ИМП) и, в основном, ингибиторы протеасом

также, как сообщается, вызывают наибольшую кардиотоксичность. Осложнения в основном включали тромбоэмболические осложнения, токсические эффекты на сердце и сосуды.

Иммуномодулирующие препараты

Считается, что выживаемость злокачественных клеток зависит от их микроокружения и

их способности уклоняться от активации противоопухолевых реакций хозяина. ИМП состоят из

соединения талидомида или одного из его многочисленных аналогов (например, леналидомида).   Хотя точный механизм действия до конца не ясен, было выяснено, как они могут влиять на иммунные клетки. IMiD содержат имидную группу, которая воздействует на белок цереблона, компонент убиквитинлигазы E3. Это вызывает селективное убиквитинирование и протеасомно-опосредованную деградацию важных лимфоидных факторов транскрипции, цинковых пальцев Ikaros и Aiolos,   приводящую к прямому или косвенному воздействию на иммунные клетки. Прямое воздействие приводит к апоптозу миеломных клеток за счет деградации генов, ответственных за пролиферацию и выживание клеток. Косвенные эффекты включают иммуномодулирующие реакции посредством активации цитотоксических Т-клеток или естественных клеток-киллеров для дальнейшего воздействия и уничтожения клеток миеломы. Поскольку механизм действия системный, а не целевой, нежелательные явления, в том числе сердечно-сосудистые, часто встречаются у пациентов,   получавших ингибиторы ингибиторов миеломы.

Метаанализ одиннадцати рандомизированных контролируемых исследований III фазы выявил кардиологические нежелательные явления

у пациентов с ММ, получавших ингибиторы миеломы, включая венозный и артериальный тромбоз, сердечную недостаточность аритмия, включая синусовую брадикардию, нарушения проводимости, СН, стеноз коронарной артерии, ишемическую болезнь сердца и инфаркт миокарда. Анализ показал более высокую распространенность этих событий высокой степени у пациентов с ММ, получавших ингибиторы ингибиторов АПФ, в частности, талидомид или леналидомид, по сравнению с пациентами, не получавшими ингибиторы АПФ. Эти результаты подтверждаются данными из базы данных FDA FAERS, которые показали повышенный риск различных сердечных нежелательных явлений, таких как миокардит, ФП, ИБС и СН, связанных с талидомидом и леналидомидом в частности. На ранних этапах тромбоз связывали с дисфункцией эндотелия и повреждением. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC), обработанные этими двумя препаратами в концентрациях, близких к дозам, наблюдаемым у пациентов, в присутствии TNFα, выявили выраженное повышение экспрессии тканевого фактора. Тканевой фактор как рецептор является инициатором внешнего пути коагуляции, что приводит этих пациентов к состоянию гиперкоагуляции и, следовательно, к большей склонности к тромботическим событиям. Альтернативный механизм повреждения эндотелия заключается в способности IMiD ингибировать ангиогенез. Недавнее исследование интраперитонеальных эндотелиальных клеток показало, что как в мезотелиальных клетках брюшины человека, так и у крыс талидомид ингибировал образование ангиогенных эндотелиальных трубок при лечении интерлейкином (ИЛ)-6, предотвращая функции VEGF через путь STAT3/SP4. Более того, ИМИД чаще проявляют кардиотоксические эффекты в сочетании с другими методами лечения. Например, применение высоких доз дексаметазона, кортикостероидного препарата, обычно назначаемого вместе с талидомидом и леналидомидом, могло повлиять на эти результаты. Было показано, что дексаметазон влияет на сократимость и ремоделирование сердца, что связано с нарушением обмена кальция

У крыс породы Вистар лечение дексаметазоном в дозе 35 мкг/г в течение 15 дней вызвало тяжелую сердечную патологию, которая в основном объяснялась повышенным фосфорилированием фосфоламбана, снижением уровня белка Na+/Ca2+-обменника, а также повышенным ядерным кальциневрином. Последнее также предполагает участие модуляции иммунной системы, что требует дополнительных исследований. Текущие факторы риска включают перенесенную венозную тромбоэмболию, сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунные расстройства.В настоящее время рекомендуется учитывать эти факторы риска при мониторинге во время лечения, потенциально назначая лечение пациентам на основе тромботического потенциала.

Ингибиторы протеасом

Ингибиторы протеасом (ИП) представляют собой класс препаратов, которые препятствуют взаимодействию между опухолями и стромой, подавляя пролиферацию клеток и рост опухоли посредством вмешательства в пути NF-κB и ангиогенеза. Бортезомиб и карфилзомиб, ингибиторы протеасом первого и второго поколения соответственно, в настоящее время широко используются в клиниках для пациентов с диагнозом впервые или рецидивирующей ММ, но сообщалось о побочных эффектах (2–25%), особенно провоцируя желудочковую дисфункцию. Исследования показали, что бортезомиб связан с более высокой частотой кардиотоксичности высокой степени, сопоставимой с иммуномодулирующим препаратом леналидомидом, хотя абсолютная частота вызванного бортезомибом CTR-CVT низкая (1–4%).

Напротив, необратимый ИП карфилзомиб вызывает гораздо более высокий риск СН, легочной

гипертензии или других кардиологических нежелательных явлений. Тем не менее, ретроспективный анализ пациентов из исследований фазы II/III не выявил значимых различий в частоте сердечной токсичности, связанной с бортезомибом, по сравнению с карфилзомибом. Лечение карфилзомибом также не приводило к прекращению лечения из-за симптоматической СН или снижения ФВ ЛЖ. Напротив, наблюдалась значительная частота СН, ишемической болезни сердца, аритмии и сердечной смерти. Данные in vitro показывают значительное снижение жизнеспособности сердечных фибробластов, эндотелия и кардиомиоцитов при лечении ингибитором протеазы цитратом иксазомиба.

Частота сердечно-сосудистых событий при лечении карфилзомибом варьировалась в разных исследованиях, но в целом была значительно выше (до 25%) и, как известно, вызывает СН, легочную гипертензию и системную гипертонию. Кроме того, FDA сообщило о побочных эффектах, связанных с карфилзомибом.

 

Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов

Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) были впервые разработаны для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком в сочетании с химиотерапией. С тех пор было разработано и испытано множество препаратов в качестве комбинированной или первой линии терапии различных злокачественных новообразований, включая гепатоцеллюлярную карциному, почечно-клеточный рак и рак молочной железы.

Ингибиторы VEGF были разработаны с учетом одного классического признака рака: устойчивого ангиогенеза. Существует пять членов семейства VEGF, которые действуют как лиганды: VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD и плацентарный фактор роста (PIGF), а также три тирозиновых рецептора VEGF киназы: VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3. Таким образом, ингибирование VEGF включает моноклональные антитела, которые напрямую связывают лиганды и предотвращают взаимодействие с VEGFR (например, бевацизумаб), а также малые молекулы, которые ингибируют нисходящую сигнализацию VEGFR (например, сунитиниб). Изоформа VEGF165 VEGFA1 является наиболее биологически значимой, поскольку она может как диффундировать в ткани, так и связываться с поверхностью клеток как в здоровых тканях, так и в опухолях. Это также наиболее часто сверхэкспрессируемая изоформа VEGF. Каждый лиганд обладает собственной специфичностью связывания с VEGFR, что дополняет их разнообразные функции. После связывания тирозинкиназы VEGFR фосфорилируются и запускают ряд последующих эффектов. Вот почему ингибиторы VEGF нацелены не только на ангиогенез, но и на множество других функций, таких как индукция апоптоза эндотелиальных клеток, сосудистого сужения за счет повышения уровня оксида азота (NO) и простациклина, а также иммуномодуляции

посредством предотвращения блокады дифференцировки дендритных клеток, вызванной опухолью.

В конечном итоге, это усиленное сосудистое сужение может привести к гипертонии или дисфункции ЛЖ, в то время как иммуномодулирующие свойства ингибиторов VEGF в редких случаях могут привести к аутоиммунному или связанному с ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ), особенно при комбинированной терапии с ИКТ. Наиболее частыми побочными эффектами ингибиторов VEGF являются усталость и гипертония. В последнем случае факторы риска, которые приводят к гипертонии и последующему прекращению терапии, включают ранее существовавшие сердечно-сосудистые заболевания, предшествующее лечение антрациклинами и курение в анамнезе. СН и кардиомиопатии встречаются нечасто и обычно обратимы. Недавний метаанализ данных 77 РКИ, исследовавших CTR- ЦВТ, вызванные ингибиторами VEGF, также выявил повышенный риск сердечной ишемии и артериальной тромбоэмболии.   Также было обнаружено значительное повышение CTRCD. Более того, они не обнаружили разницы в риске между моноклональными антителами и малыми молекулами, и это также наблюдалось в доклинических исследованиях. Сунитиниб, ингибитор малых молекул, может ингибировать VEGFR в эндотелиальных клетках. Это может косвенно нанести вред сердцу, вызывая высокое кровяное давление, вызывая гибель эндотелиальных клеток, что повреждает кровеносные сосуды или оказывает прямое токсическое воздействие на кардиомиоциты. Это происходит посредством модуляции окислительного стресса и Nrf-2 зависимого ферроптоза, который был предложен в качестве механизма потери кардиомиоцитов и последующего снижения функции сердца в клетках H9c2 и мышах. Кроме того, помимо прямого воздействия на эндотелиальные клетки и кардиомиоциты, исследования на мышах C57Bl/6 и плацентарных перицитах человека показали, что этот тип клеток играет ключевую роль в кардиотоксичности, вызванной сунитинибом посредством ингибирования сигнального пути PDGFR и последующего нарушения микрососудистой функции при возникновении CTR-CVT. Аналогичным образом, лечение Бевацизумаб, антитело к VEGFA, связано с повышением артериального давления, снижением фракции выброса и ультраструктурными изменениями миокарда. В этом исследовании снижение фракции выброса, связанное с гипертонией, является не просто пассивным следствием более высокой нагрузки давлением, но и прямым патологическим воздействием на миокард из-за наличия разрушенных сердечных миофибрилл и нарушения функции митохондрий у мышей C57Bl/6, получавших бевацизумаб. Это породило гипотезу о том, что любой тип ингибирования VEGF может обладать кардиотоксическим потенциалом. Данные in vitro показывают, что ингибитор VEGF фруктитниб значительно влияет на жизнеспособность сердечных фибробластов, сохраняя при этом жизнеспособность эндотелиальных клеток. Учитывая эти данные, рекомендуется, чтобы пациенты, получающие лечение ингибиторами VEGF, регулярно проходили скрининг на наличие симптомов и клинических признаков СН.